Per la diagnosi precoce, oltre alla valutazione neurologica approfondita, servono indagini strumentali come TAC e RM.
Benché resti un’impresa non banale anche per neurologi e neuropsichiatri di ampia esperienza, negli ultimi anni le possibilità di emettere una diagnosi più precisa e precoce della malattia di Alzheimer sono notevolmente aumentate rispetto al passato.
Contrariamente a 10-15 anni fa, quando l’individuazione di questa severa forma di demenza era legata alla valutazione dei sintomi clinici conclamati, che iniziano a manifestarsi quando la memoria e le prestazioni cognitive sono a un livello di compromissione già abbastanza avanzato, oggi, grazie all’impiego di tecniche di imaging cerebrale e alle informazioni di supporto ottenibili dall’analisi di alcuni biomarcatori, è possibile riconoscere la malattia con maggiore anticipo.
Questo miglioramento diagnostico è prezioso perché le terapie attualmente disponibili per contrastare la malattia di Alzheimer possono apportare reali benefici soltanto se intraprese in una fase molto iniziale della degenerazione neuronale. Inoltre, la diagnosi differenziale tempestiva resa possibile dall’imaging cerebrale e dai nuovi test di laboratorio permette di trattare in modo più precoce e mirato altre forme di declino cognitivo con sintomi d’esordio simili a quelli della malattia di Alzheimer, ma differenti per origine e decorso, per le quali esistono terapie valide.
Sintomi iniziali e valutazioni strumentali
Benché le ricerche suggeriscano continuamente nuovi potenziali approcci diagnostici, a oggi, in pratica clinica, il riconoscimento precoce della malattia di Alzheimer si basa essenzialmente sulla valutazione di sintomi molto iniziali di declino cognitivo e sull’esecuzione di alcune indagini strumentali e di laboratorio, come la TAC, la risonanza magnetica (RM), la PET (tomografia a emissione di positroni) o la SPECT (tomografia a emissione di fotoni singoli) cerebrali e l’analisi del liquido cefalorachidiano.
I sintomi precoci caratteristici del declino cognitivo in persone con più di 50-60 anni comprendono:
- lievi difficoltà a ricordare fatti recenti (peggioramento rispetto agli standard abituali)
- brevi episodi di disorientamento e confusione mentale
- modeste difficoltà di concentrazione e linguaggio (scelta delle parole)
- alterazioni del tono dell’umore e del comportamento (in particolare, insorgenza di apatia, irritabilità, ansia e depressione).
A fronte di segnali di questo tipo, di norma, il neurologo approfondisce la valutazione con test neuropsicologici e cognitivi, affiancati dall’esecuzione di esami di laboratorio di routine, tesi a escludere malattie organiche caratterizzate da manifestazioni sovrapponibili.
Oltre che per individuare alterazioni strutturali di alcune regioni del cervello coinvolte nella memorizzazione, nell’apprendimento e nell’elaborazione del linguaggio, l’imaging cerebrale con TAC o RM è importante perché permette di escludere che i sintomi clinici iniziali di sospetta demenza, riscontrati durante la visita neurologica e i test cognitivi, siano in realtà dovuti a tumori cerebrali o ad alterazioni della circolazione sanguigna cerebrale (aterosclerosi, micro-ischemie, stenosi delle carotidi ecc.), da gestire con interventi mirati, molto diversi da quelli usati in caso di demenza di Alzheimer.
PET e SPECT sono, invece, indagini di tipo “funzionale” che permettono di capire se le cellule nervose presenti in diverse parti del cervello funzionano in modo più o meno efficiente, attraverso la valutazione del loro metabolismo energetico (consumo di glucosio). Generalmente, nelle persone affette da declino cognitivo o Alzheimer in fase molto iniziale sono presenti riduzioni dell’irrorazione sanguigna e del metabolismo della zona temporale e parietale della corteccia cerebrale (grossomodo corrispondenti all’area dietro fronte, alla sommità anteriore e ai lati della testa). Queste indagini sono molto sensibili, ma forniscono informazioni non specifiche, che devono essere valutate insieme agli altri dati clinici e strumentali per emettere una diagnosi attendibile.
Tutti i pazienti con sintomi cognitivo-comportamentali di origine non chiara e non associati alla presenza di una malattia psichiatrica codificata (depressione maggiore, disturbo d’ansia, psicosi ecc.) dovrebbero effettuare almeno una volta una TAC o una RM cerebrale per capire meglio di che cosa si tratta, mentre PET e SPECT sono considerate valutazioni di terzo livello, da eseguire qualora sia necessario differenziare tra diverse forme di demenza nell’ottica di impostare un approccio terapeutico più corretto.
L’analisi del liquido cefalorachidiano
Da alcuni anni la diagnosi di declino cognitivo e malattia di Alzheimer può essere supportata anche dall’analisi del liquido cefalorachidiano: un liquido fisiologico presente nello spazio che circonda il cervello e il midollo spinale, con funzione di intercapedine protettiva e “stabilizzante”. L’esame consiste nel prelievo di una piccola quota di liquido cefalorachidiano, attraverso una puntura lombare, e nella valutazione della quantità delle proteine ß-amiloide e/o Tau, distintive della malattia di Alzheimer.
Benché il suo ruolo nell’eziopatogenesi della malattia non sia stato ancora del tutto chiarito, è noto da tempo che la proteina ß-amiloide tende ad accumularsi nelle aree del cervello principalmente interessate dalla degenerazione neuronale ed è stato dimostrato che nei pazienti affetti da demenza di Alzheimer, fin dalle fasi più precoci, la stessa proteina è presente nel liquido cefalorachidiano a livelli più bassi rispetto a quelli di persone sane.
Al contrario, in caso di malattia, i livelli di proteina Tau nel liquido cefalorachidiano tendono ad aumentare. Questo secondo biomarcatore è molto meno utile del primo per una diagnosi tempestiva di demenza di Alzheimer dal momento che la sua variazione di concentrazione nel liquido cefalorachidiano avviene in uno stadio abbastanza avanzato della malattia.
Entrambi i test sono disponibili in pratica clinica, ma vengono eseguiti soltanto in casi particolari (soprattutto quando la diagnosi è incerta o l’esordio è precoce) poiché la puntura lombare necessaria per il prelievo è un’azione invasiva e potenzialmente associata a effetti collaterali quali mal di schiena, cefalea e, raramente, meningite reattiva.
Recentemente, come alternativa alla valutazione dei livelli di ß-amiloide nel liquido cefalorachidiano, è stata sviluppata una variante della PET in grado di rilevare i depositi di ß-amiloide a livello cerebrale. Nonostante la sua elevata sensibilità e specificità, al momento, questa tecnica di imaging non è ancora entrata nella routine diagnostica, principalmente a causa del costo elevato. Gli esperti ne riterrebbero utile l’esecuzione (almeno) in pazienti con:
- declino cognitivo lieve associato a deficit di memoria
- demenza con presentazione atipica
- casi a esordio precoce (< 65 anni).
Le informazioni fornite dai geni
Nella stragrande maggioranza dei casi (98% circa), la malattia di Alzheimer si presenta in modo sporadico e non è legata a specifiche alterazioni genetiche ereditarie, che riguardano soltanto una quota minoritaria di forme familiari a esordio molto precoce (in genere, tra i 30 e i 40 anni). Tuttavia, è noto che la presenza di alcune varianti genetiche, combinate con fattori ambientali e stile di vita sfavorevoli, può aumentare la probabilità di sviluppare la malattia e che quest’ultima è più elevata in persone con parenti di primo grado che già ne soffrono (genitori o fratelli/sorelle).
La variante genetica più strettamente correlata a un aumentato rischio di malattia di Alzheimer è l’APOE4: se presente in singola copia, aumenta la probabilità individuale di sviluppare la demenza di Alzheimer di tre volte; se presente in doppia copia, ne aumenta il rischio di ben 15 volte. Lo screening per questa alterazione genetica non è raccomandato, dal momento che la sua presenza non permette, da sola, di prevedere se una persona con familiarità per demenza di Alzheimer, ma ancora priva di sintomi, svilupperà o meno la malattia.
Discorso analogo vale per altre circa 20 varianti genetiche cui è stato più recentemente attribuito un ruolo protettivo o di fattore di rischio per la demenza di Alzheimer, dal momento che il contributo di ciascuna sequenza di DNA è piccolo e non rilevante se considerato in modo isolato.
Più che supportare la diagnosi precoce, la caratterizzazione di questi e altri determinanti genetici ha confermato che la demenza di Alzheimer è una malattia dalla genesi complessa e multifattoriale, difficile da prevedere, prevenire e trattare attraverso terapie dirette a compensare singoli difetti molecolari.
